《画魂》讲述了民初女画家潘玉良充满传奇色彩的一生。出身江南妓院的她天生热爱绘画，却始终缺少施展才华的机会。一次偶然的相遇，她结识了芜湖海关盐业总监潘赞化（尔东升饰），并被纳为妾，随他来到上海。得知潘玉良喜爱绘画后，潘赞化为她请来专业老师，使她正式开始学习绘画。随着潘赞化正室的介入，两人原本深厚的感情逐渐出现裂痕。后来，潘玉良远赴巴黎留学，凭借不懈努力成长为享誉国际的画家。上海美术学院校长刘海粟思想开明，邀请她回国任教。然而，欧洲开放的艺术氛围与国内保守的艺术界形成鲜明反差，专心追求艺术的潘玉良被保守知识分子斥为“妓女艺术家”，她教授人体画的努力也因此遭到抨击与阻挠。
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