《马永贞之争霸上海滩粤语》的故事发生在上海滩，马永贞（何家劲 饰）与白癞痢（陈鸿烈 饰）各据一方，平分天下。军阀之女段冷翠（李婉华 饰）一直在暗中帮助马永贞，面对这个意气风发的男人，她也渐渐对他产生了感情。
然而，马永贞心中始终倾慕京剧名伶柳菊池（俞小凡 饰）。柳菊池起初因马永贞身为帮派头目而不愿与他交往，经历一连串风波后，她终于放下成见，正视自己的感情，与马永贞走到了一起。
另一边，白癞痢的女儿白小蝶（范冰冰 饰）竟是马永贞失散多年的妹妹。兄妹与家人团聚后，马永贞一行决定除掉白癞痢，却没想到这个决定将彻底改变他们每个人的人生。
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