《让爱做主》中，耿林（王志文 饰）与刘云（江珊 饰）是一对相伴多年的夫妻。耿林担任卫生局副处长，刘云是一名医生，优渥的经济条件让他们过着安稳平静的生活。一次偶然的相识，耿林遇到了年轻的娄嘉仪（徐静蕾 饰）。她的率真奔放与开朗活泼，吸引了步入中年的耿林。随着接触增多，一段不该萌发的感情在他心里悄然滋长，也让他与刘云之间原本牢固的关系逐渐出现裂痕。
娄嘉仪身边还有一位若即若离的男友肖天海（王学兵 饰），两人感情反复，始终处于分分合合的状态。随着一桩凶杀案发生，耿林和刘云也被卷入其中。意外的变故让他们重新感受到彼此的重要，在依赖与信任中逐步修复关系，这个濒临破碎的家庭也重新燃起了复合的希望。
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