一马换三羊讲述了巩大为（冯雷 饰）和马志军（史力嘉 饰）的成长故事。两人从小一起生活在军队大院，是情同手足的好兄弟，却有着截然不同的性格。巩大为鬼点子多，常常突发奇想、惹出麻烦，让父辈们颇为头疼，但在嬉闹和顽皮的外表下，他重情重义，是个值得信赖的男子汉。父母双亡的马志军性格安静，在张扬的巩大为身边总像个不起眼的乖孩子。
美丽的沈小红（刘威葳 饰）搬进大院后，起初她与巩大为彼此看不顺眼，后来却在相处中逐渐理解对方，并产生了欣赏。岁月流逝，昔日调皮的孩子们渐渐长大。改革开放的时代浪潮席卷而来，他们相继投身其中，成为时代的弄潮儿，而性格上的差异也让他们的人生经历了起伏跌宕，尝尽了世间的苦辣辛酸。
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