《纸醉金迷》以1937年日本侵华战争爆发为背景。战火席卷万里山河，南京也未能逃脱沦陷的命运。南京政府小公务员魏端本（邵峰饰）被迫离开结发妻王玉兰，随着逃难的人群前往陪都重庆。途中，他结识了比自己小六岁的少女田佩芝（陈好饰）。两个同样身陷乱世、孤苦无依的人彼此慰藉，最终结为夫妻。
六七年光阴匆匆而过，魏端本和田佩芝已经有了一双儿女。魏端本在政府机关任职，为人老实诚恳，却也显得迂腐木讷，只能靠微薄的薪水维持家庭生计。田佩芝虽然已经身为人母，依旧保有天真活泼的性情，却无法忍受贫困而单调的生活。在虚荣心和对奢华生活的向往驱使下，她逐渐迷上赌博，从最初的小赌怡情发展到越陷越深，家里的经济状况日益窘迫，夫妻之间也争吵不断。
为了获得赌资，田佩芝不惜与心术不正的商人和放贷者来往。随着范宝华（于和伟饰）、洪五爷（袁苑饰）和朱四奶奶（何赛飞饰）等人相继出现，魏家一步步卷入欲望与金钱交织的黑暗泥潭，命运也由此发生改变。
本片根据张恨水同名原著改编。
国产剧