《做我太太一百天》中，高家老爷坐拥万贯家财，却始终没有合适的子女继承家业。于是，他收养了高美人（林芳兵饰）、李三四（刘涛饰）和阿坤三人，高夫人（王馥荔饰）尤其宠爱高美人。可实际上，李三四并不是高老爷的养子，而是他的亲生儿子，因此高老爷一直另有打算，暗中希望李三四将来继承自己的财产。
为了达成目的，高老爷费尽心思撮合高美人与李三四，而高美人始终没有察觉其中隐情。一次意外中，她结识了赖金涂（赵亮饰）。由于对赖金涂心存亏欠，高美人答应前往赖家做一百天的赖太太，以此抵消自己欠下的债务。就这样，两人之间一段剪不断理还乱的缘分由此展开。
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