发酵吧，创业菌讲述了郝凡、宋商基和乔曦曼三位年轻人的创业故事。自诩聪明的郝凡多年来靠倒买倒卖闯荡社会，也因此结识了一群富二代。他创办的公司原本正蒸蒸日上，却意外被公司踢出局；正当他陷入失落与抑郁时，又因一次碰瓷事件遭到网友炮轰，好友宋商基也被卷入其中。与此同时，被男友劈腿的白富美乔曦曼从哥伦比亚大学辍学回国。这位郝凡暗恋多年的高冷女神，让三人再次相聚，并共同踏上创业之路。
凭借初生牛犊不怕虎的冲劲，以及各自的视野和能力，三人从融资、组建技术团队，到产品开发和市场运营，一路摸索前行。然而，创业远比想象中艰难：融资受阻、产品风格与理念产生分歧、市场评价不佳、投资人被架空，以及团队内部矛盾接踵而至，让他们的创业之路充满荆棘。面对迷惘与重重挑战，几个满怀理想的90后始终没有放弃，在坚持与磨砺中不断突破自我、挑战市场权威，并最终收获了珍贵的友情与爱情。
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