神医喜来乐的故事发生在清朝末年。靖王爷徐连升为挽救爱女朱亚娜饰演的格格，不惜四处求医，找来了沧州乡下郎中喜来乐李保田饰演。连宫中太医王天和杜雨露饰演都断定格格身患绝症，喜来乐却凭借出人意料的奇招将她救活。
喜来乐原本无心追逐名利，更不愿涉足京城的是非之地，没想到靖王爷设法将他留在京城，还把他的家人以及沧州的一笑堂一并迁了过来。向来骄傲自负的王太医因此与喜来乐结下仇怨，屡次暗中加害。凭着过人的机灵和运气，喜来乐一次次化险为夷，并靠自创的偏方和怪招闯出了神医的名声。
为了让喜来乐安心留在京城，靖王爷又将他在沧州的旧相识、寡妇赛西施沈傲君饰演，以及她经营的食为天搬到一笑堂对面。喜来乐的妻子胡氏梁丽饰演本就是个泼辣强势、容不得半点委屈的人，赛西施的到来更让这个家庭整日鸡飞狗跳。随着喜来乐的名气越来越大，他甚至赢得了皇帝和慈禧的赏识，而王太医也加紧了对他的算计。
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