《我的老婆是大佬》中，恩珍（申恩庆 饰）自幼与姐姐相依为命，却因命运变故与姐姐失散。多年后姐妹重逢，恩珍已成长为独当一面的黑道首领，而姐姐却被绝症折磨，生命所剩无几。姐姐最大的心愿，是在离世前亲眼看到恩珍找到值得托付终身的男人。
为了满足姐姐的愿望，恩珍开始寻找合适的结婚对象。朱兜（朴相勉 饰）年满三十仍是处男，性格老实，有稳定的工作，也十分顾家，正是恩珍眼中的理想丈夫。她刻意隐瞒自己的真实身份，与朱兜约法三章，规定两人绝不能发生肌肤之亲，否则就要挨揍。可姐姐的愿望很快进一步升级，不仅想要一个妹夫，还希望恩珍能够体验成为母亲的喜悦。深爱姐姐的恩珍只得再次为实现她的心愿忙碌奔波。
与此同时，敌对势力成员不断骚扰恩珍的生活。面对接踵而来的麻烦，既要扮演妻子、母亲，又要守护家庭的恩珍，只能全力反抗，保护自己珍视的一切。
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