《肥佬教授2》中，经历上一集的种种波折后，舍曼教授（艾迪·墨菲 Eddie Murphy 饰）终于准备步入婚姻殿堂，而陪伴他走进婚礼的，正是同事丹妮丝（珍妮·杰克逊 Janet Jackson 饰）。然而，婚礼临近之际，潜藏在舍曼脑海中的“第二人格”布迪再次出现。为了不让这位“老朋友”破坏自己的幸福，舍曼决定彻底解决这个麻烦。
没想到，他的行动不仅没能消灭布迪，反而令布迪获得了独立的身体，彻底摆脱舍曼的控制。恢复自由的布迪肆无忌惮地闯入舍曼的生活，还夺走了他多年研究的成果——一种能让人暂时恢复青春的血清。血清失窃后，舍曼的家人顿时陷入骚动，每个人都渴望借此重返年轻。面对越来越失控的局面，舍曼发现自己憧憬已久的梦幻婚礼，似乎正离他越来越远。
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