明神宗在位时期，皇帝沉迷酒色，无心朝政，宦官势力因此坐大，忠臣遭到迫害，朝廷内外血流成河，百姓生活困苦。忠臣杨颐云一家被东缉事场督主陈霸天灭门后，其女杨桂珍被包装成公主，送往关外与满族蛮王和亲。为护送她，朝廷将任务交给虎门镖局，并派大内高手天鹰率领数十名高手和宫女同行。
虎门镖局少主程继志接下镖局后，带着十几名镖卒一路向西，前往敦煌。途中，他们不断遭到江湖人士追杀。杨桂珍始终被严密包裹，整日哭泣叹息，引起了程继志的好奇。经过绘画交流，以及杨桂珍被女匪首刘二娘绑架等一连串啼笑皆非的经历，程继志终于得知她的真实身份，并决定帮助她逃离这场阴谋。然而，天鹰武艺高强且戒备森严，程继志根本不是他的对手，只能暗中寻找时机。
一路上，众人经历了连番追杀、瘟疫侵袭和荒漠险境，在共同面对生死磨难的过程中，程继志与杨桂珍逐渐产生感情。抵达关外后，程继志最终与天鹰展开生死搏斗，将其铲除。随后，他带着杨桂珍返回京城，准备向陈霸天复仇。此时，陈霸天已经得知天鹰被杀、和亲计划失败的消息，并血洗了虎门镖局，将病重的程继志之父程义辅腰斩。程继志悲痛欲绝，明知敌我力量悬殊，仍决心与这个恶魔决一死战。
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