《活死人归来5》的故事紧接着第4集展开。朱利安和她的朋友逃离大墓地后，原本以为公司的宝物事件已经告一段落，却意外在一间秘密房间里发现了一个装满化学药剂的金属筒，上面标注着“Trioxyin-5”。他们将药剂交给科迪分析，没想到科迪发现这种物质能够被制成一种新型毒品。于是，他瞒着朱利安开始私下贩卖，并将毒品出售给学校里的学生。
随着这种毒品逐渐流行，万圣节前夕，几乎所有人都曾吸食过一些。受药物影响，这些无辜的学生接连变成了以人脑为食的活死人。此时，学生们都穿着万圣节服装，活死人与真正的活人几乎难以分辨，一场灾难即将降临。
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