《了不起的麦瑟尔夫人第一季》的故事设定在20世纪50年代的美国。米琪（蕾切尔·布罗斯纳罕 Rachel Brosnahan 饰）与丈夫乔伊（迈克尔·泽根 Michael Zegen 饰）结婚多年，两人共同照料孩子，原本过着幸福美满的生活。乔伊一直梦想成为脱口秀演员，每到周末便前往俱乐部登台，但他的表演始终反响平平。
一次演出再次失利后，乔伊彻底崩溃，向米琪坦白自己有了外遇，随后收拾行李离开了家。转眼之间，米琪成了被丈夫抛弃的女人。悲痛与绝望之中，她登上舞台，借着酒意发表了一番精彩而幽默的演说，逗得观众哄堂大笑。俱乐部女招待苏西（艾利克斯·布诺斯汀 Alex Borstein 饰）从米琪身上看到了非凡的喜剧天赋，并决定成为她的经纪人。
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