《南国医恋第二季》讲述了来自纽约的Zoe Hart（Rachel Bilson饰）。她曾以全班第一的成绩从医学院毕业，梦想继承父亲的事业，成为一名心胸外科医生。然而，理想破灭后，Zoe接受了性格古怪的Harley Wilkes医生的邀请，前往他在阿拉巴马州蓝铃镇开办的小诊所工作。
初到这座南方海岸小镇，Zoe原以为自己只是换了一个工作环境，却意外得知Harley已经去世，并且在遗嘱中将诊所一半的所有权留给了她。面对这份突如其来的“遗产”，Zoe起初被小镇居民的热情好客所打动，但很快发现，这份财富并没有想象中那么容易接手。
诊所的另一位医生Brick Breeland对Zoe始终心存不满，尤其得知自己必须与这位名不见经传的外来者共同拥有诊所后，更是怒火难平。Brick的女儿Lemon（Jaime King饰）是一位典型的南方美人，甜美可人，却在与Zoe初次见面后便针锋相对，两人迅速成为彼此无法容忍的对手。
欧美剧