《好心作怪2013国语》讲述了方自力（苗侨伟饰）的人生转变。出身与经历造就了他果断狠辣的行事风格，也让他成为令同行忌惮的商界枭雄。然而多年打拼令他的身体不堪重负，妻子唐善行（万绮雯饰）一直在身边悉心照料，可他的冠心病却日益恶化。
就在这时，方自力的主治医生突然离世，接手治疗的姚日山（黄宗泽饰）因自力的猜疑与不信任受到冷遇，但他并未因此计较，反而始终以德报怨，逐渐赢得了方自力的信任。正当自力开始感激日山的人品与医术时，一场意外却夺走了日山的生命。后来，日山的心脏移植给了方自力，而完成换心后的自力，性情也悄然发生了变化。
姚日山的女友小吉（周丽淇饰）强忍悲痛料理后事。一次查案期间，她与换心后的方自力数度接触，渐渐发现他身上似乎出现了日山的影子……
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