《恐怖热线之大头怪婴国语》中，Ben（吴镇宇）担任香港电台节目《恐怖热线》的监制，却因忙于工作而逐渐冷落女友Helen（周丽淇）。身为护士的Helen曾瞒着Ben堕掉腹中胎儿，这段经历一直令她无法释怀，也使她不时产生幻象。
来自美国电视新闻网络的记者Mavis（何超仪）与摄影师等一行五人来到香港，准备拍摄一档介绍香港电台文化的特别节目，并将《恐怖热线》作为首个采访对象。然而Ben态度冷淡，只允许他们在直播室外进行拍摄。
一天晚上，《恐怖热线》主持人接到一名自称Chris的男子来电。Chris声称，1963年，他与六名同学在西环踢足球时，意外在球场附近的山洞里发现了一只“大头怪婴”。众人当场吓得魂不附体，就连信奉伊斯兰教的校长也无法用手中的《可兰经》将怪婴制服。这个神秘来电迅速引发热烈反响，Ben和Mavis都决定进一步调查此事，只是两人的新闻出发点并不相同。
与此同时，Helen所在的医院收治了一名因受到过度惊吓而陷入异常状态的青少年Sam（李灿森）。
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