《靓女差馆》讲述港岛东区警署刑事侦缉组的故事。该组由Madam雷（刘嘉玲饰）率领，成员全是女警，因此被称为“靓女差馆”。一次行动中，另一警局的警员生啤（陈奕迅饰）和沙爹（林晓峰饰）在Madam雷及众女警的协助下死里逃生，自此对她们念念不忘。两人于是主动申请调职，甚至托关系进入靓女差馆，只为接近女警们并展开追求。
然而，就在生啤和沙爹加入之际，爆破专家火牛以炸弹威胁靓女差馆，两人也险些丧命，整个警署随即陷入炸弹危机。众女CID全力追查这名炸弹狂徒，最终在前军火专家博士（王晶饰）的帮助下化险为夷。经历生死考验后，生啤和沙爹终于明白自己真正爱上的人，决定改变过去四处追求女生的习惯，并成功救出遭绑架的富豪。
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