《巴比伦5号第五季》的故事发生在2262年,地球联盟军官伊丽莎白·洛克利上尉被任命为巴比伦5号空间站的指挥官。随着空间站逐渐成为躲避心灵警察部队追捕的叛逃心灵感应者的庇护所,新的冲突也随之而来。曾任纳恩驻巴比伦5号大使的加卡,因为自己在纳恩—赛坦战争期间被囚禁时写下的一本书出版,意外成为备受崇拜的精神象征。
留在银河中的德拉克族曾是暗影的盟友,他们利用一种名为守护者的寄生生物控制了赛坦母星上的摄政王维里尼,随后挑起赛坦与星际联盟之间的战争,企图使赛坦脱离联盟,并将其变成便于操纵的家园。赛坦母星最终遭到纳恩和德拉齐战舰的毁灭性打击,隆多·莫拉里成为皇帝。为了避免整个星球被核武器摧毁,他被迫接受一名德拉克守护者寄生在自己身上。
剧中各处出现的预知幻象,曾展现出隆多统治末期的景象:十六年后,隆多与昔日的宿敌、后来成为朋友的加卡似乎因积怨未消而彼此厮杀,最终双双濒死。随着真相逐渐揭开,人们才发现两人之间其实有着更复杂、也更友好的关系。此时的隆多早已沦为德拉克统治下的傀儡,并对生命感到疲惫;当他体内的守护者苏醒后,便反过来将加卡勒死。隆多忠诚且更具道德感的助手维尔·科托继承皇位,并摆脱了德拉克的控制。
谢里丹与德琳结婚后前往米纳巴尔定居,星际联盟总部也随之迁往那里。加卡为了逃离不受欢迎的名声,离开巴比伦5号,踏上探索银河边缘的旅程。加里波第则结婚并在火星安顿下来,其他大多数主要角色也陆续离开了巴比伦5号。
十九年后,濒临死亡的谢里丹在巴比伦5号即将退役之际,最后一次返回这座已经过时的空间站。谢里丹看似死去,却被第一种族带走,并受邀与他们一同前往银河边缘之外的旅途。由于星际联盟已经接替了空间站原有的外交职能,巴比伦5号不再有继续存在的必要,谢里丹离开后不久便在拆除行动中被摧毁。最终一集中,编剧斯特拉奇尼还客串出演了关闭灯光、为巴比伦5号送行的技术人员。