《笃姬》讲述了出生于萨摩、调皮伶俐的少女与一（宫崎葵饰）的故事。此时的日本正处于剧烈的历史变革之中，长达两百多年的锁国政策使国内各方面逐渐陷入僵化与腐败，而海外列强相继崛起，也开始将目光投向这个古老而神秘的国度。由于与外界接触较多，以萨摩为代表的一批有识之士渴望推动日本走向现代化、建设强国，为改变国家现状，他们不惜采取各种手段。岛津齐彬（高桥英树饰）看中了与一的聪慧和见地，将她收为养女，希望把她培养成能够从幕府内部推动改革、引领国家未来的女子。肩负着特殊的历史使命、改名为笃子的与一，开始接受成为将军夫人的艰苦磨炼。此后，她的人生与齐彬、家定（堺雅人饰）、大久保利通、西乡隆盛（小泽征悦饰）、庆福（松田翔太饰）、胜海舟（北大陆欣也饰）、小松带刀（瑛太饰）、庆喜（平岳大饰）等幕末至明治时代的重要人物紧密交织在一起。
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