美国狼人在伦敦讲述了美国青年杰克（格里芬·邓恩 Griffin Dunne 饰）和戴维（大卫·诺顿 David Naughton 饰）的遭遇。两人结伴来到英格兰旅行时，在一片偏僻的沼泽中遭到可怕狼人的袭击，杰克当场丧命，戴维则身受重伤。附近小镇的居民救下戴维，并为他安排了养伤的住处。
受伤之后，杰克不断出现在戴维的幻觉里，告诉他自己已经染上狼人的血统。为了防止戴维继续伤害无辜，杰克劝他尽早结束生命。然而，月圆之夜过后的清晨，镇上接连出现几具尸体，恐慌迅速蔓延。戴维也终于明白，自己正是这一切悲剧的源头。他试图向镇民自首，却没有人愿意相信他的说法。
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