《天涯追缉令》讲述了一场正义与邪恶之间的悲壮较量。受皇帝宠信的七皇爷（何中华饰）与皇妃柳丝丝（李婷宜饰）一家数十口惨遭毒杀，朝野为之震动。令人意想不到的是，凶手竟是痴恋皇妃的新科状元成仁（罗嘉良饰）。京城名捕夏侯雄（王学兵饰）奉命缉拿成仁，而觊觎悬赏的江湖第一猎捕手司马独行（林家栋饰）也加入追捕。随着真相渐渐浮出水面，众人发现幕后黑手竟是掌管刑部、史部的九皇爷（贾致刚饰），成仁百口莫辩，只能踏上亡命天涯之路。
在成仁逃亡和抗争的过程中，他的父亲成功（刘威饰）以及同门师伯、潼关寨巨寇刘瞎子（舒耀宣饰）为保护他、对抗腐败势力，先后壮烈牺牲。所幸，成仁的两位红颜知己——女贼刘晴（张佳楠饰）和师妹霍青梅（杨蓉饰）始终对他不离不弃，助他一次次化险为夷。刘晴爱慕成仁的同时，也与夏侯雄情意相连；霍青梅则在与司马独行共历患难后彼此生出真情，使这段追缉之旅更加曲折动人。最终，在刘晴与霍青梅的推动下，成仁、夏侯雄和司马独行由敌对走向合作，成为惺惺相惜的知己。
