《我的糟糠之妻》围绕几段在岁月中经历考验的婚姻展开。婆婆又芳的好姐妹秋敏举办金婚宴，叶惠心、陈继平、悦宁、建国、季葳等人，无论彼此熟悉与否，也无论各自在婚姻中感到幸福、无奈还是恐惧，都因缘际会地聚到康氏夫妇身边。就在众人送上祝福之后，秋敏却突然宣布要和老康离婚。这场意外的饭局如同投入湖面的石子，不仅打破了原本的平静，也让几对夫妻的生活掀起巨大波澜。
秋敏和老康共同走过五十年的婚姻即将解体，令惠心感慨万千，但她并没有因此重新审视自己的婚姻。多年来，她逐渐变得不修边幅，繁重的家务让她与社会越来越脱节，甚至连女儿乐乐都看出了这一点，而惠心自己却始终没有察觉。
悦宁则一直无法理解，凭惠心的条件，为什么能够拥有陈继平这样风趣、自信、有见地且事业心极强的成功男人。在她看来，惠心身上唯一称得上优点的，或许只是孝顺；可这种付出完全可以用花钱请看护来替代。悦宁因此对惠心充满不平，惠心却始终善意地对待她，只以为悦宁是丈夫工作上的伙伴。
当陈继平在悦宁猛烈的追求下逐渐动摇，惠心终于从幸福家庭的幻想中惊醒，仿佛整片天空都坍塌了。没过多久，一直疼爱她的婆婆又芳去世，惠心也随之彻底陷入低谷。人到中年，她没有一技之长，没有年轻时的精力，也不再拥有美貌，身边只有割舍不断的亲情和难以掩饰的旧日伤痕。即便如此，她仍然决定离婚。
在惠心心中，婚姻神圣而不可亵渎，她无法接受其中出现瑕疵。这个决定既是对婚姻的告别，也是对自己的证明。她告诉自己，既然有勇气走进婚姻，就应该有勇气选择放弃，她不愿再接受糟糠之妻只能认命的现实。然而，仅凭勇气，真的就能改变人生吗？陈继平此时的悔悟是否还来得及？
另一边，悦宁和建国曾经两小无猜，如今却走到了两不相欠的地步，甚至连感情究竟从什么时候开始消逝，都无从追寻。她又要到何时才能明白，真正失去的，才是最值得珍惜的？而秋敏和老康最终没有离成婚，反而重新谈起了一场恋爱。
不同的婚姻有不同的聚散，也各有各的因缘。
