《夜来风雨》以明孝宗弘治末年为背景。孝宗病危，急召太子朱厚照入宫准备传位，东宫却遍寻不见太子踪影。此时，太子的皇叔宁王朱宸濠趁机闯入皇帝寝宫，年轻的张皇后、李东阳等人也各怀心思，宫中顿时陷入一场生死相搏的权力争斗。
无人知晓的是，朱厚照并未遭遇不测，而是躲在偏僻小客栈里，和一群市井无赖饮酒玩闹。他在那里意外遇见隐居的王阳明及其师妹娄遗贤。双方发生冲突，王阳明甚至出手将太子击伤，也因此与朱厚照结下难解的缘分。一直沉默寡言、身份卑微的老太监刘瑾，同样在这场风波中显露出不寻常的一面。
孝宗原本已濒临死亡，却戏剧性地突然醒转。多病而多疑的他盛怒之下拔剑欲杀亲生儿子，朱厚照昂然待死，父子之间积压已久的矛盾也随之浮出水面。张皇后与群臣拼死阻拦，反而令孝宗更加震怒，甚至下令神机营截住救援之人。危急关头，刘瑾高喊太子无辜，并说出王阳明三个字，改变了所有人的命运。
此时的王阳明正与娄遗贤在圣人峰上读书、作画、耕作，过着远离尘嚣的生活。刘瑾奉命携东广木牌前来请他下山，因为朝廷认定，除了王阳明，再无人能够教导桀骜不驯的朱厚照。若太子无法受教，不仅储位难保，性命也将不保。看似低微的刘瑾竟成功说服王阳明出山，甚至拜娄遗贤为师。王阳明身负绝学，却始终有未了的尘缘；宁王则野心勃勃，二人相遇后既成为势均力敌的对手，也逐渐发现彼此是难得的知己，一场旷日持久的较量由此展开。
王阳明入朝后，既要面对李东阳为首的
