《大脚马皇后》讲述了元朝覆亡后，朱元璋经过十五年的征战与兼并，最终击败最后一个强敌张士诚，在虎踞龙蟠的应天府建立大明王朝的故事。刘基、常遇春、徐达等开国将领为朱氏江山立下赫赫战功，而朱元璋的妻子马秀英，也就是大脚皇后，更在其中发挥了不可替代的作用。
天下虽然初步安定，但暗流依旧汹涌。张士诚的女儿、元王朝遗孤以及当朝宰相胡惟庸等各方势力接连出现，时刻威胁着朱元璋的皇位与性命。性格直率、行事鲁莽又刚愎自用的朱元璋，常常难以及时察觉隐藏在暗处的野心与阴谋；幸而马皇后心思缜密，善于周旋，多次替他化解危机。这对性格迥异、时常争吵的夫妻，最终携手巩固了大明王朝的根基。
