《曹老板的十八个秘书》讲述了华美日用化学品有限公司董事长曹保国在经历一场险些丧命的绑架后，意识到自己精力渐衰，于病床上立下遗嘱，将公司总经理之位交给不成家、不立业、整日游手好闲的儿子曹华，并安排陈娟担任总经理秘书，协助他处理日常事务。曹保国表面上是希望儿子接手事业，实际上还打算促成曹华与陈娟的婚事。曹华对此极力抗拒，曹保国便与他约定，若一年之内仍未成家，就必须娶陈娟。
精明强势的陈娟将自己的心腹史红安排进业务部，并在得到曹保国授意后，俨然以总经理夫人的身份介入曹华的工作与生活，对他处处约束。曹华对这个行事作风像极了父亲的秘书十分畏惧，而他的好友王帅却对陈娟一见钟情。为了避免曹华与陈娟日久生情，王帅劝他更换秘书；曹华也正想借此摆脱陈娟。于是，围绕秘书人选，公司里展开了一连串波折。陈娟为了保住自己的地位，不仅要应付形形色色的新秘书，还要面对王帅执着的追求；曹华则为了找到合意的秘书而费尽心思。
到了与陈娟结婚当天，曹华却转而迎娶了史红。然而就在此时，他又莫名遭遇车祸。昏迷中的曹华躺在病床上，恍惚间竟再次看见了秦晓蓉的身影。
