老病号讲述了综合病房里一群病人和医护人员的故事。公司财务科长程大元因车祸患上严重脑震荡，出现间歇性失忆，住进了综合病房。公司领导腐败的证据藏在保险柜里，程大元勇敢揭发了庞总等人的腐败行为，被新上任的领导树为反腐英雄并给予重奖。没想到他刚接受表彰便突然倒地、口吐白沫，因情绪激动诱发癫痫，再次住进病房。
在医院里，程大元常给病友号脉，把对方吓得以为自己命不久矣，因此受到护士长彭瑞云的训斥。脾气暴躁的前妻安素贞想与他复婚，便让儿子大龙从中撮合，却被程大元识破。安素贞仍不肯放弃，几次到医院找他复合，彭瑞云出面帮忙阻拦，程大元渐渐对她产生了感激之情。
病友牛顺吉的儿子牛大胜为了在单位提干，屡次向母亲要钱疏通关系、拉拢群众，程大元发现后立即制止。组织部派人来了解情况时，牛大胜假扮孝子，装出无微不至照顾父亲的样子。程大元带着病友们在媒体采访时揭穿了他的伪孝面目，牛大胜终于醒悟，一家人重新找回了亲情。
王小虎把家中积蓄全买了彩票，却一直没有中奖，一个多月来整天哭喊，甚至几度心脏骤停。住院后，他意外发现自己中了五百万元大奖，可他不仅在外面欠下麻将赌债，还对妻子裘小妹朝三暮四。裘小妹一怒之下烧掉了彩票，却不知道那张中奖的彩票一直藏在王小虎的鞋垫下面。
程大元始终不同意与安素贞复婚，两人不欢而散，大元也因此气得癫痫发作。彭瑞云的爱人海涛长期处于植物人状态，一天深夜却突然睁开了眼睛。护士小琪单方面爱上了苏医生，彭瑞云担心医院里的流言蜚语，提醒苏医生多加注意，还帮他介绍了几位对象，却都被小琪搅黄了。
京剧大师秋鸿图身患癌症晚期，临终前唯一的愿望，是与失散多年的小师妹柳艳春再同台演唱一次霸王别姬。同院的年轻病友叶知秋颇有京剧天赋，在秋老指导下参加京剧票友大赛并夺得金奖。程大元多方打听后发现，叶知秋竟是柳艳春的儿子。最终，秋鸿图
