《上海风云》将故事置于20世纪中叶。大批遭到德国纳粹迫害的犹太难民逃往上海，这座大都市由此成为犹太民族最后的避难所。为了将滞留上海的三万名犹太人彻底消灭，德国党卫军上校梅辛格策划了残酷阴险的“梅辛格计划”。
德国汉堡著名犹太银行家的女儿琳达，临终前受父亲托付，带着一笔巨款和用重金购得的“梅辛格计划”，与当时身在德国避难的上海青年李庭龙一起，在盖世太保的疯狂追捕下逃离汉堡，辗转回到上海。然而，两人刚一下船，便再次陷入德国纳粹、日本特务机构和上海黑帮三方势力的围追堵截。
面对接连而来的危机，李庭龙和琳达凭借机智与勇气，利用三股势力彼此敌对又相互利用的复杂关系，一次次躲过追杀。各方势力不断争斗、算计，使这场生死较量始终笼罩在紧张、激烈而惊险的氛围中。
上海滩大亨叶鑫魁的女儿叶婉盈与李庭龙自幼相识，彼此深爱。命运突变后，李庭龙与美丽善良的犹太姑娘琳达共同经历生死，琳达也在患难相依中爱上了他。李庭龙的二哥李庭琪为了得到叶婉盈，不惜投靠德日法西斯，陷害叶婉盈的父亲叶鑫魁，甚至出卖亲弟弟，犯下种种惨无人道的罪行。
叶鑫魁与独生女叶婉盈相依为命、感情深厚，却因李庭龙和琳达的遭遇陷入巨大的矛盾与痛苦之中。在女儿的帮助下，叶鑫魁最终走出人生深渊，却以悲惨的方式结束了自己复杂的一生。
与此同时，为了消灭逃往上海的三万名犹太人，梅辛格还制定了更为阴险的行动：以帮助犹太难民前往美国为名，将上海犹太人中的精英诱骗登上“诺亚方舟号”远洋船，企图在公海将整艘船炸沉。
