《巡城御史鬼难缠》讲述了南城巡城御史桂阑珊的断案故事。桂阑珊虽然官职不高，却诙谐机敏、智慧过人，凭借过人的才智接连侦破大案奇案，也因此得罪了不少人，使朝中百官不敢小觑，最终赢得“鬼难缠”的称号。全剧将悬疑与传奇巧妙融合，情节环环相扣、引人入胜；剧中人物性格鲜明、形象丰满，以细腻而深刻的笔触展现出一幅清代人物众生图。
故事主要围绕桂阑珊破解一桩桩大案要案展开。在“诬良为盗案”中，江西道赵御史因查办湖南巡抚邹成仁一案而得罪朝中大臣。没想到开庭审理时，原本的事主和原告突然纷纷翻供，甚至有一名妓女出面指认赵御史索贿、招妓，素有“赵铁面”之称的他因此蒙受冤屈，被革职拿问。桂阑珊坚信赵铁面清白无辜，随即展开调查。
经过查访，桂阑珊发现案件与一批银票有关。他顺着银票的来源追查，终于查明江西官府曾经汇来一笔巨款，如今这笔钱已经被全部取用，并流入涉案人员的腰包。随后，他巧妙布局，借审讯狼狗之机将三贝勒扣押，引得王爷、国舅爷等人前来听证。桂阑珊趁机把人证、物证一一呈上公堂，令王爷、巴大人等人不寒而栗。
