《大汉天子2：汉武雄风》承接第一部的故事，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）执政五年后，逐步迈入施展雄才大略时期的经历。此时的刘彻已经稳坐皇位，却因触景生情，想起昔日情同手足的兄弟大多早已离世，而唯一尚在人世的李勇（杜淳饰）也落入了匈奴手中，东方朔更是不知所踪。
秋蝉（刘芸饰）历尽艰险寻找李勇的下落，终于在匈奴找到他，却发现李勇已经迎娶匈奴公主。汉武帝微服出游时，偶然遇见容貌酷似已故陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），对她格外怜爱。不久之后，李娃被召入宫，成为刘彻的新宠。已经成为皇后的卫子夫（宁静饰）则担心，陈阿娇当年的遭遇会再次重演。
汉武帝派汲黯（杨洪武饰）寻找东方朔时，意外结识了怀才不遇、性情狂放的主父偃（王刚饰）。他认为主父偃是难得的人才，便极力举荐其入宫辅佐汉武帝。后来，刘彻听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给了霍去病（李立饰）。
