《大汉天子3》讲述了步入中年的汉武帝刘彻与汉室新一代栋梁之间的故事。随着年华老去、理想未酬，刘彻深感时日无多，而昔日辅佐他的股肱之臣也相继离世。为延续大汉基业，他开始大胆启用年轻一代。
桑弘羊沉着干练，将盐铁收归官营，进一步充实了汉朝的财源；张汤之子张安锋芒初露，独自闯入夜郎国，使夜郎王归顺汉朝，稳固了西南局势；昔日在长城边卖羊肉梢子面的老板之子卜式，如今已成为关内最大的牧场主，并慷慨捐资、倾尽家产以纾解国难；归顺汉朝的浑邪王之子金日单擅长驯服烈马，得到汉武帝赏识后担任军马总监，平息叛乱并屡立奇功。
与此同时，汉武帝身边的年轻一代也逐渐成长起来。卫子夫之子太子刘据、卫子夫之女元元公主、李陵与胭脂留在中原的儿子李汉、霍去病与秋婵之女祁连、大将军季安世之子季擒虎，以及江都王之女江都郡主等人，各自怀抱新的理想，开启了属于他们的时代。
然而到了晚年，汉武帝为求长生不老而听信谣言，年轻懵懂的太子刘据又被小人利用，最终导致父子反目、妻离子散。历经种种变故后，汉武帝终于体会到“孤家寡人”的真正滋味。
