《姐妹兄弟》讲述了一个特殊年代里的恩怨纠葛。东方机械厂厂长宋子堂（赵君 饰）曾揭发高级工程师唐献民（牛飘 饰），导致对方被下放成为烧煤工，两家也因此结下了难以化解的仇怨。那段颠倒黑白的岁月里，有人选择沉默自保，有人为了保全自己而陷害他人，良知与灵魂都仿佛被踩进尘土。
改革开放后，上一代的恩怨并未真正消散，下一代却在命运交错中生出了新的感情。歌舞团的唐小雨（曾黎 饰）与宋长青（冯雷 饰）彼此相知相爱，却始终受到双方老人的强烈阻拦。与此同时，唐小雨的妹妹唐小雪（李小冉 饰）和宋长青的弟弟宋建国（朱亚文 饰）也联手试图拆散这对恋人。旧日仇恨与当下情感彼此纠缠，让有情人难以终成眷属，而一段意料之外的爱情也在不经意间悄然滋长。
