《大漠皇妃》的故事发生在明朝。魏忠贤权倾朝野，忠良之士惨遭迫害。十八年前，皇妃玉蓉意外掌握了魏忠贤谋反的罪证，却因此暴露行踪。魏忠贤为除后患，诬陷玉蓉皇妃谋反，致使众多忠良受到株连。玉蓉带着年仅一岁的女儿逃往外地，从此隐姓埋名。
十八年后，京城传出消息，昔日的皇妃与公主在西域甘州现身。魏忠贤随即下达绝杀令，派大将军李元韬前往西域搜寻玉蓉，并夺取她手中关于自己谋反的证据。大侠萧少白奉命保护皇妃和公主，京城四品侍卫将军的女儿愈湘云因爱慕萧少白，也一同来到甘州。
在甘州，萧少白结识了天意药铺的老板娘黄玉娘及其女儿柳儿。柳儿曾三次得到萧少白相救，渐渐对他产生了爱慕之情。萧少白的好友柳佩元是京城武状元，他爱上了愈湘云，并受四品将军所托，前往甘州保护她。
