红妆2011将故事置于1949年解放战争的最后关头。随着中国人民解放军步步逼近，国民党仓促败退台湾。国民党国防部保密局直属特别勤务处少校参谋邓家骥与妻子沈荷（张歆艺 饰）身在败逃队伍之中，而他们还有另一重身份——中国红妆情报小组成员。为了继续从内部瓦解敌人，夫妻二人决定随军前往台湾，却在最后关头遭遇突发变故，沈荷被迫留在大陆，与邓家骥从此分隔两地。
新中国成立后，笼罩中华大地近百年的阴霾逐渐散去，但败退势力并未彻底沉寂，仍在暗中伺机颠覆新生政权。此时，沈荷以医生身份任职于宁阳医学院附属医院，而昔日国民党特务则伪装成工人潜入医院，寻找制造混乱与恐慌的机会。一场发生在和平年代的隐秘较量，就此悄然展开。
