《玛丽苏遇上杰克苏》围绕三位爱情观和生活态度截然不同的女性展开：十八线女艺人艾玛（祁琪饰）、金牌婚介顾问牛苏苏（李雨奚饰）以及天才美少女荔枝（李颖饰）。三人因一次偶然的机缘住到了一起，在朝夕相处中从彼此嫌弃、日常斗嘴，逐渐成为无话不谈的铁杆闺蜜。
与此同时，青梅竹马的漫画系暖男苏志焕（刘以豪饰）、海归精英霸道总裁高立森（钟骏胜饰）、花样美男唐唐（黄宏轩饰）、禁欲系男神李克力（刘道玄饰）和玩世不恭的花痞男蒋摩杰（娄茗森饰）相继登场。五位性格各异的男性各自施展撩人本领，与三位女性展开亲密交锋，一场场无厘头、跨次元的都市爱情故事也随之上演。
作为一部都市爱情轻喜剧，本剧以“玛丽苏”和“杰克苏”式的夸张人物设定为核心，描绘几组背景不同的都市男女在生活与感情中的特殊经历。随着他们在一连串荒诞、轻松又搞笑的互动中不断碰撞，剧集也以幽默的方式呈现并解构了属于90后的爱情观。
