故事背景设定在西汉初年。汉高祖刘邦驾崩后，尽管他在生前平定了韩信、彭越、英布等开国功臣的叛乱，却终究没能遏制皇后吕雉（刘雪华饰）日益膨胀的权势。吕雉专权之下，刘氏宗族惨遭屠戮，锦衣卫首领刘宣（赵文卓饰）也被迫沦为吕氏的鹰犬，亲手对同族亲眷痛下杀手。
刘宣与兄长刘湘（孙岩饰）同时爱上了吕后的侄女琴子（高圆圆饰），这段复杂的感情逐渐成为兄弟之间矛盾的根源。一次偶然的机缘，刘宣结识了名医淳于意的女儿缇萦（贾静雯饰）。这个调皮顽劣却又纯真可爱的女子，让刘宣的人生开始偏离原本的轨迹。乱世初定，权力斗争暗流汹涌，身处其中的男女也只能随着时代的洪流，走向未知的命运。
