《重返上海滩》讲述了毕凡的复仇故事。多年前，凭借出众身手闻名上海滩的毕凡，在一场场生死搏杀的帮派争斗中，与前来投靠自己的杜邦结下了深厚情谊。然而，杜邦早已暗中勾结黑社会大佬谭世杰，两人联手设下苦肉连环计，借毕凡之手除掉华商会会长胡万龙，并趁势称霸上海滩。
毕凡的新婚妻子雪如意外识破了杜邦的真面目，最终惨遭毒害。对此毫不知情的毕凡随后多次遭到追杀，身负重伤后被迫远走他乡。十年后，杜邦已成为巡捕房华总探长，与谭世杰沆瀣一气，在黑白两道呼风唤雨。毕凡则隐姓埋名归来，先借一本风靡全上海的侦探小说为自己作掩护，使黑势力不敢轻举妄动，随后重新开办东方福尔摩斯侦探所，发誓用自己的方式讨回血债，完成复仇。
