《王牌大律师2》以轰动全国的安藤贵和（小雪 饰）毒杀情夫案拉开序幕。素有世纪恶女之称的贵和被控杀人，古美门研介（堺雅人 饰）却不顾外界非议，接下她的辩护，誓要为其争取无罪判决。然而，古美门曾经的实习生、如今的新人检察官羽生晴树（冈田将生 饰）从中阻击，让一向战无不胜的古美门遭遇了前所未有的败诉。
经历这场案件后，一心想为所有人带来幸福的羽生辞去检察官职务，转而创办律师事务所。另一边，古美门与黛真知子（新垣结衣 饰）努力说服贵和提起上诉，同时为了填补事务所的开销，只得接手各种离奇又棘手的小案件。随着交锋不断，羽生逐渐成为古美门继三木律师（生濑胜久 饰）之后又一个难以对付的对手。
一个把法庭当作战场，认为胜利与金钱比正义更重要；一个始终带着温暖笑容，渴望让所有纷争都得到圆满解决。古美门与羽生之间针锋相对的法庭较量，再度上演。
