《三笑之才子佳人》讲述了江南四大才子之首唐伯虎（郭德纲饰）的传奇遭遇。风流倜傥、才华横溢的唐伯虎深受少女追捧，华太师府安保部“一姐”秋香（姚迪饰）为了见到偶像，偷偷混进他的演唱会，并有幸与唐伯虎同台献艺。可就在两人准备约会时，却因一场误会不欢而散。
与此同时，宁王觊觎唐伯虎的地产，派杀手毒砂掌（九孔饰）将他打入河中。华府侍女石榴（郭柯宇饰）意外救回重伤的唐伯虎，他却因此失去记忆，只能以“华安”的身份留在华府做仆人。秋香察觉眼前的失忆男子正是唐伯虎，却始终找不到唤醒他记忆的办法。宁王一边发布通缉令追捕唐伯虎，一边命毒砂掌潜入华太师府，盗取府中的夜明珠。随着危机步步逼近，苏州城风云变幻，失去记忆的唐伯虎也陷入了更加凶险的境地。
