《大战外星人》讲述了苏珊·墨菲的离奇遭遇。她原本住在加州一座小镇，即将与深爱的男友德里克·迪尔特步入婚姻殿堂。没想到婚礼前夕，一颗陨石突然砸中她的脑袋，苏珊随即全身发光，变成了一个身材高大、满头白发的巨人。这场突如其来的变化不仅吓跑了亲友，也引来了全副武装的神秘人员，随后她被抓走并关押起来。
军方将苏珊带到52区的秘密基地。在那里，她与来自世界各地的怪物一同成为科学家研究的对象。与此同时，一艘隐藏着邪恶力量的不明飞行物正高速逼近地球。外星人加莱克萨扬言要摧毁地球、消灭人类，而人类发起的反抗在他面前接连失败。面对迫在眉睫的灭顶之灾，人类只能将拯救地球的希望寄托在苏珊和她的怪物伙伴们身上。
