《花心2最好命》讲述了一个关于重复相遇与执着追求的故事。漂亮可爱、性格开朗的柳依依曾因意外溺水导致脑部受损，患上无法根治的古德菲尔德综合征，每天醒来都仿佛重新活在同一天，无法保留前一天的记忆。
自由撰稿人夏星与好友洛康在一次流浪旅行途中驾车撞伤了柳依依的妹妹柳青青。青青将两人带回家，准备协商赔偿事宜。原来，柳青青一家经营着一座风景秀丽的度假村。夏星对度假村颇感兴趣，便提出以打工的方式偿还赔偿金。
就在这时，柳依依出现在三人面前。她误以为夏星和洛康是度假村的客人，热情地招待他们。夏星与依依相谈甚欢，也逐渐对她产生好感，打算进一步发展这段关系，却并不知道依依患有短期记忆丧失症。
第二天一早，夏星来到依依一家经营的咖啡馆，满心期待与她见面。依依出现后，夏星主动上前搭讪寒暄，却只得到她冷漠的回应。虽然觉得事情有些奇怪，夏星并没有因此放弃，反而更加喜欢上了依依，并展开持续追求。然而，同样的搭讪方式再次出现时，依依却狠狠拒绝了他。此后，每一次相遇，都重复着相似的情景。
