《我们的青春不怕疼》讲述了几个年轻好友在事业、爱情与生活困境中彼此扶持、共同成长的故事。性格随性、阳光的尚天是一名广告设计师，与大学好友沈新、玖零以及经营淘宝店的雨彤关系亲密。因为无法忍受客户的百般挑剔，尚天决定辞职创办自己的工作室。
雨彤去与费小白相亲，沈新和玖零却将这场相亲搅黄。四人后来相聚在咖啡厅，尚天因随意点评惹恼了店主于萌萌，两人由此成为一对欢喜冤家。另一边，沈新因为擅自修改策划案被公司开除，又与女友夏凡发生争吵。郁闷之下，他讥讽尚天靠父亲生活，令尚天愤然离去。没想到回到家后，尚天发现父亲已经被抓，还遭到催债公司逼迫，限期偿还父亲欠下的100万元债务。遭受接连打击的尚天选择失踪，玖零、雨彤和萌萌找到他后，不断鼓励他重新振作。最终，尚天决定承担起父亲留下的责任。
尚天的前同事费小白借机提出合作，项目成功后却隐瞒真相，企图独吞尚天的设计奖金。他还不断纠缠雨彤，玖零便设计捉弄了他。费小白为了报复暗中使坏，导致雨彤的大量货物积压，尚天与玖零、沈新一同到公司找他算账。还款期限到来时，尚天才发现这一切原来都是尚父设下的局，也终于明白了父亲的苦心。
沈新的事业刚刚有了起色，却意外得知夏凡患上急性白血病。他在自己策划的栏目《青春不怕疼》中通过网络直播向夏凡求婚，夏凡躺在病床上答应了他的求婚。与此同时，玖零也终于鼓起勇气向雨彤表白。
