《妖怪大战争》讲述了10岁的忠志（神木隆之介饰）因父母离异，跟随母亲来到乡下，与外公共同生活。一次参拜神社时，他意外被选为麒麟送子。当地传说，麒麟送子必须登上大天狗山山顶，取回由大天狗守护的飞剑。据说这把剑肩负着维护和平的使命。面对伙伴们的嘲笑，忠志鼓起勇气挑战大天狗山，却在途中因恐惧而逃了回来。
与此同时，沉睡千年的魔人加藤保宪（丰川悦司饰）重新复活。他收集废旧物品中积聚的怨气，将其与捕获的妖怪一同投入大怨灵炼火，制造出邪恶的怪物军团，并妄图率领它们毁灭人类。在山神、河童和川姬等妖怪的帮助下，忠志逐渐通过重重考验。为了守护世界，他决定与妖怪们并肩作战，向大恶人发起挑战，一场妖怪大战争就此展开。
