《阴阳师》以公元794年、桓武天皇统治下的日本为背景。当时，京都长冈遭到桓武天皇胞弟早良亲王怨灵的诅咒，灾祸接连不断。桓武天皇不得不将都城迁往平安京，日本由此揭开了长达四百年的平安时代序幕。
平安京中，权贵之间明争暗斗，百姓饱受苦难，怨念也随之滋生，人、鬼与妖怪在同一片天地间彼此共存。隶属于宫廷阴阳寮的阴阳师，肩负着调和天、地、人、鬼关系的职责，逐渐活跃于历史舞台。其中，最受瞩目的便是身世神秘的安倍晴明（野村万斋 饰）。
右近卫中将源博雅（伊藤英明 饰）奉命前往拜访晴明，初次接触便被眼前诡异的景象和晴明独特的气质所吸引；而晴明也对博雅坦率正直的性情产生了兴趣。两人由此相识，并在一次次共同经历中结下深厚而珍贵的情谊。
与此同时，宫廷之中怪事频发。左大臣藤原师辅之女诞下敦平亲王，然而婴儿一出生便身中诅咒。晴明召来蜜虫（今井绘理子 饰）和神秘女子青音（小泉今日子 饰），与博雅联手破解恶咒，却因此遭人陷害。幕后真凶原来是阴阳头道尊（真田广之 饰）。他借助左右大臣之间的矛盾以及后妃争宠不断制造混乱，更企图召唤出沉睡了一百五十年的最强怨灵早良亲王，令整个平安京陷入覆灭危机。
影片改编自梦枕貘的《阴阳师》系列小说。
