《上锁的房间2012》讲述了新人律师青砥纯子（户田惠梨香 饰）进入大型律师事务所后发生的一连串故事。初入职场的她成为名律师芹泽豪（佐藤浩市 饰）的助理。上班第一天，既紧张又兴奋的纯子奉命与一家大型商贸公司的社长见面，并按照对方的要求行事。懵懵懂懂的她答应了社长的私人委托，着手调查新日本葬礼社社长在密室中的死亡案件。
与此同时，芹泽因为纯子的缘故意外被困在银行金库里。众人束手无策之际，保安公司员工榎本径（大野智 饰）凭借出色的技术，成功打开了这扇看似无法开启的金库门。对密室案件充满好奇的纯子于是请榎本协助调查这起死亡事件。
就这样，芹泽、纯子和榎本组成了专门破解密室案件的三人组。他们在一次次意外与巧合中，接连解决各种密室杀人案，让一间间上锁的房间重见真相。沉默寡言、热衷研究开锁技巧的榎本，也逐渐赢得了芹泽和纯子的信任与喜爱。然而，在他看似平静的外表之下，似乎还隐藏着一个不为人知的秘密。
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