《万历首辅张居正》讲述了明代传奇人物张居正（唐国强饰）的一生。他出身寒微，从乡试秀才、举人一路考取进士，最终官至内阁大学士，逐步成长为力挽时局的治国良相。面对幼年登基的小皇帝，他竭力辅佐，整顿吏治、革除积弊，为振兴日渐衰颓的明朝日夜操劳，多年呕心沥血。
张居正一心为国，甚至在老父亲去世时也未能及时回乡奔丧。到了万历十年六月二十日，他终于耗尽最后一丝心力，离开人世。张居正去世后，神宗为他辍朝。然而，由于他生前推行改革时得罪了一些政见不合的幕僚，加上用人方面存在失误，死后便有人开始对其施政展开诋毁和攻击。与此同时，神宗在张居正生前便因其功高盖主、可能威胁皇权而心存忌惮，最终下令查抄张居正全家。
