《武则天秘史》讲述了唐朝政局风云变幻的一段历史。公元683年，唐高宗驾崩，皇子李显（王昊 饰）登基。次年，武氏皇太后（殷桃 饰）改立李旦（田宇鹏 饰）为帝，并将李显废为庐陵王，自此逐步掌控朝政。
嗣圣元年九月，徐敬业（董彦麟 饰）在扬州起兵，意图反抗武则天的独断统治。武氏迅速调集大军将叛乱平定，同时诛杀顾命大臣裴炎（杨洪武 饰）等朝中反对势力，进一步稳固自己的执政地位。此后，她设法逼迫李唐宗室反抗，再借机清除异己，凡是可能威胁其统治的人都难逃杀身之祸。
为了实现称帝的目标，武氏任人唯亲，重用酷吏，并从古籍中搜寻女子掌权的事例，广泛宣扬女性执掌天下的正当性。她还兴建万象神宫、制造祥瑞，为日后登上皇位营造舆论。废黜李显后的第五年，也就是垂拱四年五月十八日，武氏加尊号“圣母神皇”，正式向女皇之位迈出了关键一步。
