《湄公河巨兽》讲述了发生在泰国北部汶干府的一场灾难。这里隔着湄公河与老挝相邻，一个风暴肆虐的夜晚，不明生物突然袭击岛民，留下的咬痕像是犬科动物所为，毒性却足以媲美眼镜王蛇。受害者在遭袭12小时内便会毒发，而当地医院仅有的抗生素也无法奏效，伤亡人数不断增加，整座岛屿陷入恐慌。
为了查明真相并制伏怪物，当地警局几乎出动了全部警力。就在他们逐步逼近目标时，一头身高近7米的巨型怪兽现身，所到之处尽成废墟。与此同时，雨季暴雨阻断了大陆救援，使援军迟迟无法抵达。面对这场突如其来的危机，岛民们只能团结起来，依靠有限的资源共同抵抗并击退怪兽。
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