《天才麻将少女》设定在21世纪，麻将已发展为风靡全球的娱乐活动，各地纷纷举办相关竞技赛事，其中高中生全国麻将大赛更是最具权威性的比赛。与此同时，一批拥有非凡麻将天赋的选手陆续崭露头角，天才少女宫永咲（植田佳奈配音）与原村和（小清水亚美配音）便是其中的代表。
在牌桌上，原村和重视经验与数据，凭借丰富的对战经历对对手进行分类，并以此寻找取胜之道。宫永咲则掌握着截然不同的技巧，无论面对怎样的牌局，都能以令人惊叹的成绩结束比赛。一次交锋过后，两人不打不相识，决定一同加入学校麻将部，携手击败前进道路上不断出现的强敌，最终向全国大赛冠军发起挑战。
动漫