《全职杀手》讲述了杀手O（反町隆史）的故事。至爱离世后，他把自己藏在一处安全隐秘的住所里，彻底与外界隔绝，生活中只剩下杀戮与孤独。直到天真单纯、容貌酷似他前女友的Chin受雇前来打扫房间，他封闭已久的内心才重新出现了裂缝。不过，O与Chin此前从未见过面。
Tok（刘德华）痴迷于杀人的刺激，并以成为顶尖职业杀手为目标。为了逼迫O现身，他打算向Chin揭露O的真实身份。与此同时，经验老到的国际刑警Lee（任达华）已经追踪O长达五年之久。面对Tok与Lee的双重逼近，O不得不向上级C7求助。令O没有想到的是，C7和Tok正是被Lee揭露、在奥运会后失踪的神枪手兄弟。此次C7出手相救，是因为Tok向他施加了压力，而Tok真正的目的，则是与O展开一场生死决斗。
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