老无所依将故事置于美国德克萨斯州的乡村。老牛仔Moss（乔什·布洛林 饰）在猎杀羚羊时，意外发现了几具尸体、数包海洛因和200万现金。面对这笔意外之财，他决定将毒品与现金据为己有，希望借此改变生活，却因此被冷血杀手Chigurh（哈维尔·巴登 饰）盯上，在持续的追踪与追杀中陷入危险逃亡。
与此同时，当地治安官Bell（汤米·李·琼斯 饰）正调查一连串杀人案件，并设法保护Moss的安全。然而，无论他如何努力，都始终无法追踪到Chigurh的行踪，Moss的生命也持续受到严重威胁。Bell在追忆父辈曾经的光荣岁月时，也越来越深切地感受到现实世界中老无所依的悲哀。
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